Alla fine del primo episodio avevamo lasciato il cattivo Magneto (Ian McKellen) nella prigione di plastica costruita apposta per lui, mentre i mutanti (gli X-men, appunto) erano tornati alla loro Accademia presieduta dal Professor Xavier (Patrick Stewart).
In questo nuovo episodio viene ripreso il tema dell'odio razziale verso chi è diverso: ancora una volta gli X-men sono al centro di un dibattito politico e di una legge razziale che li vorrebbe confinati al di fuori della società, soprattutto dopo che un nuovo mutante, dotato di straordinari poteri, ha lanciato un attacco devastante. La legge ha, tra i suoi più accaniti sostenitori, William Stricker (Brian Cox), che, forse ha fatto in passato esperimenti su Wolverine (Hugh Jackman).
Per combattere la nuova minaccia è necessario che tutti gli X-man siano uniti così Magneto (evaso dalla prigione) e Xavier siglano un'alleanza.
Dopo lo strepitoso successo del primo film tutto il cast è stato riconfermato a partire dal regista Brian Synger (I soliti sospetti; L'allievo) fino a Ian McKellen (Il signore degli anelli; Riccardo III) e Halle Berry fresca di Oscar per Monster's ball - L'ombra della vita; mentre Mystique è interpretata dalla "Femme fatale" Rebecca Romijn-Stamos.
